元兴元年（402年），司马元显下令讨伐桓玄。
这时桓玄已经封锁了长江漕运，造成东土饥乏。不过他认为孙恩之乱还未平定，司马元显应当无力讨伐，便一直在荆州等待时机，蓄势待发。
可当桓玄收到司马元显要讨伐他的消息，却又害怕了，打算坚守江陵。
不过卞范之劝谏道：“以君的威名和军力，应当出兵东下，令敌人土崩瓦解，不能坚守不出，示弱于人。”
于是桓玄留桓伟守江陵，亲自率兵东下。
起初他还有些担心，手下士兵不会听从他的，然而过了寻阳仍未见朝廷军队，桓玄变得十分高兴，士气亦上升，于是移檄上奏司马元显之罪。
桓玄到姑孰时，派遣冯该击败了豫州刺史司马尚之，并夺取了历阳（今安徽省和县）。
这时司马元显畏惧桓玄兵锋，登上船后，却不敢出兵。而刘牢之担忧击败桓玄后，司马元显会容不下他，于是带领北府军向桓玄投降。
桓玄很快逼近建康，并击败司马元显。
入京后，他称诏解严，并以自己总掌国事，受命侍中、都督中外诸军事、丞相、录尚书事、扬州牧，领徐州刺史，加假黄钺、羽葆鼓吹、班剑二十人。
掌握朝堂权力后，桓玄历数会稽王司马道子及其子司马元显的罪恶，流放司马道子到安成郡，数月后派人杀死司马道子，又杀司马元显、庾楷、司马尚之和司马道子的太傅府中属吏。
短短几月时间，风云变化。
司马道子、司马元显父子，从权倾朝野，到沦为阶下之囚，最后更是性命难保。
而在这场斗争中，倒戈投降的刘牢之以及他所率领的北府军，深受桓玄忌惮。
在前几年，王恭依靠刘牢之和北府军，威逼司马道子父子，却无人能奈何他。可是等到刘牢之投降司马道子父子后，王恭瞬间沦为了阶下囚，被斩首示众。而刘牢之反叛司马道子投降桓玄后，司马道子父子掌握的权力迅速被桓玄取代。
总揽朝堂大权的桓玄，对于这种情况，比谁都忧虑。
刘牢之屡次改换门庭，焉知下一个背叛的不是他桓玄。
同样，北府军内，也是汹涌暗流，人心浮动。统军大将，屡次倒戈，将领士卒，离心离德。
危机不知不觉间，悄然而至。
掌握了朝堂权力的桓玄，开始着手对付刘牢之以及北府军，于是任命刘牢之为征东将军、会稽太守，将其调离京口。
刘牢之和心腹长叹道：“才刚刚开始而已，便削夺我的兵权，不久以后，大祸将会降临了！”
这个时候，桓玄住在丞相府，刘敬宣建议先下手为强，袭击桓玄。
但刘牢之犹豫不决，最后决定移兵驻扎班渎，打算向北投靠他的女婿广陵相高雅之，占据长江以北广大地区来对抗桓玄。
于是他召集众将领商议决策，参军刘袭说：“这世间不能做的事，莫过于反叛，而将军早年反王恭，不久以前反司马元显，如今又打算反桓玄。一个人一生当中三次反叛，怎能够立足于天地之间呢！”说罢，起身扬长而去。
北府军将领对此也早就不满，纷纷离开。
而刘敬宣在此之前返回京口转移家室，逾期未还。刘牢之以为他被刘袭杀害，变得心灰意冷起来，遂上吊而死。不久，刘敬宣返回，发现父亲上吊而亡，来不及悲伤，便急忙投奔高雅之去了。
就这样，战功赫赫，令人忌惮的北府军逐渐分崩离析。
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